Ismael Gonzalez de la Serna studoval na Akademii výtvarných umění v Madridu. Mladým mužem se stal přítelem Federica García Lorcy. V roce 1921 se usadil na pařížském Montparnassu, kde se stýkal s umělci jako Gris, Gargallo, Gonzalez, Soutine, Kisling, Pascin a zejména Picasso.

La Serna byl nejprve ovlivněn francouzskými impresionisty, a po příchodu do Paříže i Picasso a Braquem, kteří zkoumali kubismus. Následně se u něj vyvinul eklektický styl, jehož součástí jsou kompozice postav jako Švadlena, Španělské tanečnice a zátiší. Podle Terriada je "jeho umění přirozeným spojením mezi realitou a abstrakcí". V roce 1917 ilustroval Lorcovu první knihu Dojmy a krajiny (Impresiones y paisajes) a v roce 1928 Góngorovy sonety pro Cahiers d'Art.

La Serna se zúčastnil skupinových výstav, mimo jiné v uměleckém centru v Granadě v roce 1933, v Jeu de Paume v Paříži v roce 1936, ve španělském pavilonu na Mezinárodní výstavě v Paříži v roce 1937, v Galerii Berri v Paříži v letech 1938, 1947 a 1948, v Muzeu současného francouzského umění v Mexiku v roce 1956, v Tate Gallery v Londýně v roce 1963 a v Muzeu v St-Étienne v roce 1964. Před příchodem do Paříže uspořádal svou první výstavu v Madridu v roce 1919. Jeho první pařížská výstava, kterou uspořádal Paul Guillaume, se konala v roce 1927. Později měl samostatné výstavy v Bruselu v roce 1928, v Galerii Zak v Paříži v letech 1928 a 1930 a znovu v Paříži v roce 1974, v Národní galerii v Berlíně v roce 1930, v Galería del Turismo v Madridu v roce 1932, v Centro Cultural Conde Duque v roce 1990 a v roce 1963 v New Yorku.

Ismael Gonzalez de la Serna zemřel v roce 1968 v Paříži.